IF 31.795！血清脂质组为胆汁酸腹泻提供新诊断方法
胆汁酸腹泻（BAD）是一种常见疾病，全球约有1%的人口受到影响，但许多患者仍未被诊断。目前BAD诊断的金标准是75硒同牛磺胆酸检测，但价格昂贵，且需要放射性暴露。成纤维细胞生长因子19（FGF19）和7-α-羟基-4-胆甾烯-3-酮（C4）虽然有助于BAD诊断，但具有高假阴性率。因此，迫切需要开发新的BAD精确诊断工具，以便在全球范围内以低成本和最小干预的方式使用。
近日，丹麦哥本哈根大学临床代谢研究中心Filip Krag Knop教授团队在GUT（IF=31.795）期刊上发表了题为“Serum lipidome unravels a diagnostic potential in bile acid diarrhoea”的文章，该研究将BAD患者与对照组的非靶向代谢组学和脂质组学血清代谢数据进行组间比较，开发了基于机器学习的BAD诊断评分（BDS）模型。该模型独立于年龄、性别、体重指数等协变量，具有高的特异性和敏感性。
研究设计
研究纳入了50名经金标准硒同牛磺胆酸试验诊断为BAD的患者、56名特征匹配的对照组（CTRL）和37名非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者。将所有样本随机分为两组，发现集（DISCO）包括25名BAD患者和25名特征匹配的CTRL，验证集（VALID）包括其余25名BAD患者和31名特征匹配的CTRL。研究团队比较了各组之间的血清代谢组数据，并基于机器学习开发了BAD诊断评分（BDS）。
主要结果
01
BAD诊断模型的开发
ROC分析从427种差异代谢物中筛选出70种具有诊断潜力的代谢物。随后使用线性SVM算法确定最佳表现是五种代谢物的组合，其准确率达到86%或更高。使用具有最高平均重要性度量的代谢物进行逻辑回归，以完成诊断模型BDS。BDS的诊断潜力达到了0.94，灵敏度为0.83，特异度为0.89。通过10倍交叉验证方法测试BDS模型，其AUROC为0.90，灵敏度为0.84，特异度为0.84。
图1 血清代谢物的诊断潜力
（A）发现集中区分胆汁酸腹泻（BAD）和对照组（CTRLs）的个体代谢物的受试者工作特征（AUROC）曲线下面积和p值；（B）使用不同特征数的支持向量机模型的预测准确度；（C）发现集中BAD诊断评分的受试者工作特征曲线（ROC）；（D）发现集中BAD诊断评分（BDS）的10倍交叉验证（10-CV）显示阴影区域中的95％ CI带
02
BDS诊断模型的验证
BDS在VALID中明显区分了BAD患者和CTRL。此外，将DISCO和VALID数据集合并，BDS的灵敏度为0.78，特异度为0.93。由于BAD已被证明与NAFLD具有相似性，因此将BDS与37名NAFLD患者的血清数据集进行了比较。结果显示与NAFLD相比，BAD DISCO和VALID组均明显不同，且BDS的诊断准确率达到了90%，而FGF19仅达到了70%，C4仅达到了56%，两者均明显不如BDS。此外，将FGF19和C4组合提高诊断效果至82%，仍不及BDS。
图2 BAD诊断评分验证
(A) 胆汁酸腹泻（BAD）诊断评分在验证（VALID）组中的ROC曲线；(B) BAD诊断评分在BAD发现（DISCO）和验证组中与非酒精性脂肪肝病（NAFLD）患者的ROC曲线；(C) 瀑布图显示了BDS代谢物相对于对照组（CTRL）在BAD（DISCO）、BAD（VALID）和NAFLD患者组中的相对丰度
03
BAD患者的血清代谢组学
研究团队合并了DISCO和VALID数据集，BAD患者血清中原发性胆汁酸的浓度显著增高，未结合和甘氨酸结合的胆汁酸种类也显著增加。在72个代谢类别中，42个代谢类别在BAD患者的代谢组中表现出明显的失调。使用调整协变量（年龄、性别和BMI）的线性模型和批量校正，对单个代谢物进行了差异丰度分析。检测到256个差异代谢物，其中119个明显上调，137个在BAD患者的血清中被耗尽。所有代谢物的无监督分层聚类显示两个不同的BAD聚类。
图3 血清代谢组学可识别出两组不同的胆汁酸性腹泻（BAD）患者
04
血清代谢组学预测新型BAD治疗的反应
研究团队比较GLP-1受体激动剂利拉鲁肽和胆汁酸隔离剂Colesevelam治疗BAD的疗效，确定了17种代谢物与利拉鲁肽的反应有显著相关性，16种代谢物与Colesevelam相关。在两个亚组之间有6个甘油磷脂酰胆碱（GPC）重叠，这些代谢物与利拉鲁肽呈负相关，与Colesevelam呈正相关。与最近临床试验的结果一致，对于接受利拉鲁肽治疗的患者，BAD症状有显著改善。
科技君点睛
该研究利用非靶向代谢组+脂质组研究了BAD患者的血清代谢组特征，开发了一个高度准确、简便和可靠的基于血液测试的诊断模型。这可能会增加及时治疗的机会，并降低医疗费用。此外，血清脂质组可能预测治疗反应，提高个性化治疗的可能性。
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参考文献：
Lewinska M, Kårhus ML, Ellegaard AG, Romero-Gómez M, Macias RIR, Andersen JB, Knop FK. Serum lipidome unravels a diagnostic potential in bile acid diarrhoea. Gut. 2023 Apr 18:gutjnl-2022-329213.
供稿：张文金
编辑：市场部
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